后疫情時代，mRNA技術如何得到科學合理應用，在傳染病預防、重大疾病治療等領域持續發揮藥物開發價值尤為重要。近日，疫苗學和傳染病學領域國際知名期刊Emerging Microbes & Infections、NPJ Vaccines分別在線發表我校楊勇/林昂團隊在帶狀皰疹預防型mRNA疫苗、慢性乙肝治療型mRNA疫苗領域的研究成果。

帶狀皰疹在50歲及以上人群中高發且近年來呈發病低齡化趨勢。目前，GSK旗下帶皰疫苗Shingrix占領了全球帶皰疫苗市場，雖然保護力優越，但存在價格昂貴、副作用大、供應不足等問題。我校楊勇/林昂團隊團隊基于多年mRNA疫苗基礎和應用研究經驗，開發出一款覆蓋更多T細胞表位、編碼病毒gE全長蛋白的mRNA疫苗，該疫苗在誘導天然免疫激活、病毒特異性T、B細胞應答、抗體應答和Fc功能、安全性等多方面均顯著優于Shingrix。團隊進一步圍繞疫苗免疫應答的發生機制展開研究，鑒定出與mRNA疫苗特異性應答相關的免疫標志物，提示特殊吞噬細胞群體在疫苗接種后的一過性升高可能影響mRNA疫苗的免疫效力，為后續mRNA疫苗遞送載體開發提供參考。

當前，全球范圍存在近2.4億慢性乙肝患者，臨床上以干擾素和核苷類似物為基礎的治療手段無法誘導持續的病毒學抑制。臨床上，慢性乙肝患者血清HBsAg的長期存在是慢肝向肝硬化和肝癌發展的關鍵因素之一。近年來備受矚目的GalNAc-siRNA藥物雖能靶向病毒本身，卻很難逆轉慢性HBV感染導致的免疫功能損傷。基于此，團隊在國際上首次探索mRNA技術在慢肝治療中的應用潛力。結果顯示：HBV治療型mRNA疫苗三針接種后， HBV小鼠血清HBsAg徹底清除并在208天觀察期內無反彈。此外，該疫苗在HBV小鼠中誘導高水平的病毒中和抗體，成功實現血清學轉化。而在與臨床一線治療藥物恩替卡韋的比較中，三針mRNA疫苗治療即可達到恩替卡韋連續15天給藥的病毒DNA清除效果，但恩替卡韋無法有效清除血清HBsAg且未誘導抗病毒抗體的產生。該研究為慢性乙肝治療型疫苗開發提供了新思路，團隊正在推進該款治療型疫苗的后續轉化工作。

上述工作獲得中國藥科大學興藥青創啟動基金、中央高校原創探索項目基金、江蘇省自然科學青年基金等資助，并獲得來自山東大學、瑞典Karolinska Institute、江南大學、大連醫科大學等多所院校的合作支持。

圖1. 恒河猴中，帶皰mRNA疫苗（ZOSAL）誘導顯著強于Shingrix的病毒特異T細胞應答（左圖）；多變量相關性和聚類分析鑒定疫苗特異性應答相關標志物（右圖）

圖2. HBV mRNA疫苗三針給藥徹底清除HBV小鼠血清HBsAg（左圖）；免疫后208天，小鼠血清anti-HBs抗體維持高水平（右圖）。

論文鏈接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2309985

https://www.nature.com/articles/s41541-024-00813-3

（供稿單位：新藥安全評價研究中心，撰寫人：趙維俊，審核人：黃欣）