近日，我校郝海平教授團隊在Nature Communications上在線發表了題為“Methylcobalamin protects against liver failure via engaging gasdermin E”的研究論文，發現內源性維生素B12甲鈷胺是靶向GSDME的特異性抑制劑，能有效干預GSDME介導的肝衰竭。多靶標天然藥物全國重點實驗室曹麗娟研究員、藥學院郝海平教授、孫慧涌特聘副研究員為本文共同通訊作者，藥學院許萬峰特聘研究員、王赟博士、崔雙特聘副研究員和鄭秋凌副教授為共同第一作者，中國藥科大學為第一通訊單位。

焦亡執行蛋白GSDME在機體多種組織/器官中普遍表達，并在感染性和非感染性疾病中起著至關重要的作用，尤其是介導化療藥物或腸道病毒感染導致的嚴重器官損傷。機制研究表明，caspase-3或顆粒酶B通過直接識別、剪切GSDME介導膽汁淤積性、藥物性及自身免疫性肝損傷，但GSDME的晶體結構仍未得到驗證且幾乎沒有相關特異性干預藥物的報道，能否通過靶向抑制GSDME干預其介導的肝衰竭仍未可知。

本文通過脂質體滲漏技術構建高通量篩選體系，發現內源性維生素B12甲鈷胺通過特異性結合GSDME抑制其上游caspase-3、顆粒酶B的剪切活化進而抑制肝細胞、巨噬細胞焦亡，有效干預膽汁淤積性、藥物性和自免疫性肝衰竭等GSDME依賴的疾病進展。機制研究發現，甲鈷胺通過base-off變構暴露其中心鈷元素進而與GSDME序列中Cys180殘基形成配位鍵，且Cys180位點對于caspase-3、GZmB識別、剪切GSDME至關重要，最終阻斷GSDME的活化。

該研究得到國家自然科學基金、江蘇省卓博計劃、廣東省醫學科研基金、深圳市科創委基礎研究面上項目和中國藥科大學高層次引進人才科研項目的支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54826-6

示意圖

（供稿單位：多靶標天然藥物全國重點實驗室、藥學院，撰寫人：單思明，審稿人：劉帆）