近日，權威期刊Proceedings of National Academy of Sciences在線發表了我校生命科學與技術學院王琛教授團隊的最新科研成果——“STING inhibitors target the cyclic dinucleotide binding pocket”。課題組成員博士后洪澤，碩士研究生梅家豪和博士后李晨輝為文章的共同第一作者，王琛教授和哈佛大學醫學院Judy Lieberman教授為本文的共同通訊作者。
固有免疫系統是機體抵抗病原微生物入侵的第一道防線，能激活機體的適應性免疫共同清除入侵的病原體，維持機體的穩態。 胞漿DNA 介導的 cGAS-STING 固有免疫信號通路的激活在機體抵抗 DNA 病毒和逆轉錄病毒等多種病原體中發揮著重要的作用。然而越來越多的研究發現，STING 信號通路的異常激活促進無菌性炎癥疾病包括自身免疫疾病、神經退行性疾病、代謝紊亂疾病和癌癥的發生和發展。因此開發靶向 STING 蛋白的小分子抑制劑或激動劑，具有重要的基礎研究意義和潛在的臨床應用價值 。
該團隊通過靶向STING蛋白的化合物篩選和生物活性評價發現小分子SN-011，及其同一骨架的小分子衍生物均具有強效的靶向STING信號通路的抑制作用。機制研究進一步證實小分子SN-011能特異性結合在STING蛋白與其內源性配體分子2’3’-cGAMP結合的口袋內。
嬰兒期發生的 STING 相關的血管樣病變 (STING-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI)是由于編碼 STING 蛋白的基因 TMEM173突變導致STING蛋白異常激活引起的罕見自身免疫疾病。在過表達STING相關的突變體的細胞內，SN-011能顯著抑制下游過度激活的免疫和炎癥細胞因子。在Aicardi-Goutières syndrome 的小鼠疾病模型（Trex1-/-）中，SN-011能顯著改善小鼠多組織器官的免疫損傷，且延長疾病小鼠的生存時間。此外，越來越多的研究發現STING蛋白的異常激活與神經退行性疾病，代謝紊亂疾病和心腦血管疾病的進展密切相關。因此，該團隊發現的STING小分子抑制劑SN-011不僅可以作為先導化合物進行優化，更具有廣泛的應用前景。
該研究工作獲得國家自然科學基金重點項目、面上項目、國家重點研發計劃、中國藥科大學雙一流學科創新團隊、江蘇省雙創團隊和天然藥物活性組分與藥效國家重點實驗室研究課題等資助。中國藥科大學藥物科學研究院孫宏斌教授，余文穎教授和中科院巴斯德所劉星教授亦對本研究做出了重要的貢獻。
（供稿單位：生命科學與技術學院，撰寫人：洪澤）
