近日，國(guó)際權(quán)威期刊Hepatology（IF：17.425）在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院楊勇教授團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Hepatic IRF8 expression suppresses hepatocellular carcinoma progression and enhances the response to anti-PD-1 therapy”。楊勇教授和南京中醫(yī)藥大學(xué)王卓為本文通訊作者，課題組成員吳紅茜、李巖、史廣江和杜施嘉為本文的共同第一作者，中國(guó)藥科大學(xué)為本文第一通訊單位。
肝細(xì)胞癌 （HCC）約占所有原發(fā)性肝癌的90%，是最致命的人類(lèi)惡性腫瘤之一。大多數(shù)HCC患者在診斷時(shí)已為晚期，5年總體生存率僅為14% -18%，其治療已成為臨床亟待解決的重要難題。通過(guò)PD-1免疫療法可重新激活T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)，在某些類(lèi)型的腫瘤治療中極具臨床應(yīng)用前景。但臨床試驗(yàn)表明，HCC患者對(duì)抗PD-1治療的持久反應(yīng)率仍然相對(duì)較低（15%-20%）。目前，有證據(jù)表明干擾素（IFN）信號(hào)通路可增強(qiáng)抗PD-1療法的治療效果，但其機(jī)制尚不清楚。因此，了解IFN信號(hào)通路上游調(diào)控的機(jī)制有望揭示HCC免疫治療的新靶點(diǎn)。
干擾素調(diào)節(jié)因子家族包含9個(gè)成員（IRF1-9），是調(diào)節(jié)IFN信號(hào)通路的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。通過(guò)癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)和Kaplan-Meier生存分析，探索IRF家族成員在HCC患者中的表達(dá)及其與患者生存預(yù)后的關(guān)系，評(píng)估其在臨床HCC組織中的表達(dá)模式及其臨床意義，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，僅IRF8在HCC中表達(dá)下調(diào)，且與HCC患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。基因富集分析確定了IFN-gama和PD-1信號(hào)通路在IRF8低表達(dá)HCC患者中被顯著抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，肝臟IRF8通過(guò)調(diào)節(jié)CCL20分泌抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的不良浸潤(rùn)，重塑肝臟腫瘤微環(huán)境。即通過(guò)先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間的對(duì)話(huà)，從而增強(qiáng)HCC的抗腫瘤免疫效應(yīng)。此外，腺相關(guān)病毒8介導(dǎo)的肝臟IRF8基因治療可在多種小鼠模型中抑制HCC惡化，并顯著增強(qiáng)抗PD-1阻斷治療的療效。
綜上所述，該研究揭示了IRF8在HCC發(fā)病機(jī)制和抗腫瘤免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，并闡明肝臟IRF8可作為HCC患者的重要預(yù)后生物標(biāo)志物以及在基于免疫檢查點(diǎn)的HCC治療中的重要應(yīng)用價(jià)值。
該研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中央高校基本業(yè)務(wù)和“雙一流”建設(shè)項(xiàng)目等資助。
HCC中IRF8表達(dá)降低與預(yù)后不良顯著相關(guān)。
文章鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32316
（供稿單位：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，撰寫(xiě)人：何聿嫻，審稿人：吳旻玥）
