近日，國際著名化學類期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.823）以HotPaper的形式在線發表了我校藥學院徐進宜/徐盛濤團隊題為“Discovery of Norbornene as a Novel Hydrophobic Tag Applied inProtein Degradation”的最新科研成果。藥學院藥物化學系徐盛濤副教授、徐進宜教授、姚鴻副教授為本文共同通訊作者，2020級博士研究生謝紹文為該論文第一作者，中國藥科大學為該論文唯一通訊單位。

自2001年首次報道蛋白水解-靶向嵌合體（PROTACs）分子以來，靶向蛋白降解（TPD）技術已成為一種針對難治性致病蛋白的有效策略。隨著PROTACs代表分子ARV-110和ARV-471臨床數據的披露，更激發了學術界及產業界對TPD技術的興趣和熱度。與PROTACs技術相比，目前人們對疏水標簽（Hydrophobic Tag, HyT）技術的機理研究以及臨床應用相對較少。雖然已有一些不同結構類型的疏水標簽被報道，但大多數疏水標簽的理化性質或藥代性質不佳。此外，低生物利用度導致目標蛋白降解不完全，這些都成為疏水標簽分子開發和臨床應用面臨的主要挑戰。

課題組在前期研究的基礎上（J. Med. Chem. 2021, 64, 13, 9120–9140），為克服靶向間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）的PROTAC降解劑Q2因分子量較大導致生物利用度過低等成藥性問題，以ALK抑制劑Alectinib的母核苯并咔唑為骨架，通過與各類結構新穎的疏水標簽相連接，設計并合成了一系列新型的疏水標簽降解劑。并進一步通過對ALK親和性、抗細胞增殖活性以及降解能力的實驗考察，篩選發現了降冰片烯是一種優良的疏水標簽片段，可用于蛋白降解分子的研究。通過繼續對連接鏈長以及結構中雙鍵等進行系統構效關系探索研究，最終確定疏水標簽Hyt-9為優選分子，從而開展了進一步的降解實驗考察和作用機制研究。最后，課題組繼續將降冰片烯應用于ALK靶點的另外兩種抑制劑Ceritinib和Brigatinib的研究，同樣發現蛋白降解劑Hyt-11 和Hyt-12可以靶向降解ALK蛋白。此外，研究還發現該疏水標簽還可應用于難治性靶標EZH2，論文中基于EZH2抑制劑Tazemetostat設計的疏水標簽分子Hyt-13在降解EZH2靶蛋白的同時，也顯著提升了抗腫瘤細胞增殖活性。以上研究結果提供了一種新型的成藥性優良的疏水標簽，進一步拓寬了蛋白降解技術的應用范疇。

上述工作得到了國家自然科學基金（No. 82173672）、江蘇省研究生科研與實踐創新計劃項目（KYCX22_0814）和中國藥科大學雙一流建設項目（CPUQNJC22）等經費的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202217246

新型疏水標簽的作用原理及其應用示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣）