近日，國際著名期刊Journal of the American Chemical Society（IF: 16.383）發表了我校藥學院尤啟冬/姜正羽團隊題為“Ligation to Scavenging Strategy Enables On-Demand Termination of Targeted Protein Degradation”的最新研究成果。我校藥學院博士后金雨輝為本文的第一作者，藥學院尤啟冬教授、姜正羽特聘研究員，福建醫科大學李寧教授為本論文的通訊作者，中國藥科大學為本論文的第一通訊單位。

近年來，蛋白降解靶向嵌合體技術（PROteolysis TArgeting Chimeras，PROTACs）蓬勃發展。PROTACs技術的特點是利用雙功能分子調控體內泛素化降解系統，催化性地誘導相關靶蛋白的降解，從而直接下調細胞內靶蛋白的含量，成為創新藥物研究熱點領域。然而，作為事件驅動型分子，PROTAC在蛋白降解過程中并未被消耗，而是催化性地持續誘導靶蛋白降解。隨著PROTACs技術應用于大量功能性靶標的調控，如何干預和調節這類催化性降解過程變得日益重要。實現靶蛋白的可控降解和按需終止是PROTACs技術中亟待解決的關鍵性問題。

針對PROTAC誘導的事件驅動性（event-driven）降解過程，團隊原創性提出了能夠即時終止蛋白降解過程的連接-清除（Ligation to Scavenging）策略。該策略由四嗪標記的PROTAC分子（Tz-PROTACs）和反式環辛烯（TCO）修飾的樹枝狀大分子PAMAM-G5-TCO組成。基于樹枝狀分子的巨大表面和四嗪-TCO的逆電子需求的狄爾斯-阿爾德反應（IEDDA）的高反應性，PAMAM-G5-TCO可通過IEDDA反應快速清除游離的Tz-PROTACs，從而實現靶向蛋白降解的終止調控，使已下調的靶蛋白逐步恢復到正常水平。研究通過對BET蛋白、PARP蛋白等多個底物蛋白的降解終止論證了該策略的可靠和適用性，為PROTAC降解技術裝上了可靠的“剎車”。

本研究通過多學科交叉，整合藥物分子設計、生物正交化學和材料科學技術，實現對細胞內PROTACs分子的高效清除和對事件驅動性降解過程的快速終止，綜合性地解決了可控蛋白降解領域中的瓶頸問題。同時，連接-清除（Ligation to Scavenging）系統操作簡單，只需加入Tz-PROTACs或PAMAM-G5-TCO即可啟動/關閉靶蛋白的降解過程，無需任何附加操作，使得精準和按需調節細胞中的靶蛋白水平成為可能，為蛋白降解技術的應用開拓了新模式。

該工作獲得了國家自然科學基金重點項目和面上項目、江蘇省杰出青年基金項目和中國藥科大學興藥學者計劃的資助，以及江蘇省藥物分子設計與成藥性優化重點實驗室和多靶標天然藥物全國重點實驗室的支持。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c12809

連接-清除（Ligation to Scavenging）策略基本原理示意圖

（供稿單位：藥學院，撰寫人：劉華，審稿人：黃欣、鄭詩翌）